Hiperbár oxigénterápia az Alzheimer-kór demencia kezelésére

Szerzők: Paul G. Harch, Edward F. Fogarty
Megjelenés: Medical Gas Research, 2019;8(4):181-184
Publikálva: 2019. január 9.
DOI: 10.4103/2045-9912.248271

Bevezetés és háttér

Az Alzheimer-kór (AD) a demencia legdominánsabb altípusa, amely hatalmas társadalmi és gazdasági terhet jelent. A jelenlegi farmakoterápiák csak átmeneti és korlátozott javulást nyújtanak, és egyetlen kezelés sem állítja meg a betegség progresszióját.

A tanulmány az első olyan eset, amely egyidejűleg dokumentálja:

• A hiperbár oxigénterápia (HBO) által kiváltott tüneti javulást
• A PET képalkotással igazolt agyi metabolizmus növekedést

Ez a 11 HBO-val kezelt Alzheimer-beteg közül az első, akinek tüneti javulását 18FDG PET képalkotással dokumentálták.

Esetleírás

A beteg adatai

• Életkor: 58 éves kaukázusi nő
• Betegség időtartama: 5 év kognitív hanyatlás
• Gyorsulás: Az utolsó 8 hónap drámai romlás a HBO megkezdése előtt

Előzmények és diagnosztika

Kórelőzmény:

• Gyermekkorban (8-10 éves korban): földgáz belélegzés okozta eszméletvesztés (ezt követően speciális oktatásba került)
• Évtizedekig tartó expozíció fémkohászati üzemben és olajfinomítókban
• Krónikus alacsony vérnyomás
• 10 évig penésznek kitéve a munkahelyen a diagnózis előtt

Diagnosztikus vizsgálatok (HBO előtt 7-1 hónappal):

• Kiterjedt metabolikus, vitamin hiány, szerológiai, reumatológiai, képalkotó, szív- és általános orvosi vizsgálatok: negatív
• APOE allél teszt: homozigóta e3 (nem a magas kockázatú e4)
• EEG: diffúz lassulás
• Neuropszichológiai tesztek: többszörös kognitív deficitek
• SPECT vizsgálat (HBO előtt 7 hónappal): abnormális, AD-re utaló (1. ábra - jelentős regionális áramláscsökkenés a bal hátsó temporal-parietális régióban)
• 18FDG PET vizsgálat (HBO előtt 1 hónappal): megerősítette az AD-t - globális és tipikus metabolikus deficitek (hátsó temporal-parietális vízválasztó területek és cingulate területek)

Fizikális vizsgálat:

• Zavar parancsok követésében
• Enyhe tremor
• Csökkent érzékelés diffúzan
• Bradykinézia (lassú mozgás)
• Hiperreflexia
• Dysdiadochokinesia (váltakozó mozgások koordinációs zavara)
• Ujj-orr inkoordináció
• Instabilitás mély térdhajlításkor, tandem járás és Romberg teszt során

Gyógyszeres kezelés: A beteg megtagadta a gyógyszeres kezelést, kivéve Lexapro (antidepresszáns) és vitaminok.

HBO kezelési protokoll

Első kezelési szakasz (40 HBO)

• Nyomás: 1.15 ATA (légköri atmoszféra abszolút)
• Időtartam: 50 perc összesen
• Gyakoriság: Naponta egyszer, heti 5 nap
• Teljes időszak: 66 nap alatt 40 kezelés

Eredmények az első 40 kezelés után

21 HBO után (3 hét): A beteg jelentette:

• Fokozott energia és aktivitási szint
• Jobb hangulat
• Képes helyesen rajzolni egy óralapot
• Javulás a mindennapi tevékenységekben
• Képes keresztrejtvényt fejteni

Rivastigmine patch: Egy hétig próbálták, de a beteg hatástalannak ítélte, ezért abbahagyták.

40 HBO befejezése után (8 hét): A beteg javulást jelentett:

• Memória és koncentráció
• Alvás
• Beszélgetőképesség
• Étvágy
• Számítógép használat képessége
• Több jó nap (5/7) mint rossz
• Megszűnt szorongás
• Csökkent dezorientáció és frusztráció

Fizikális javulások:

• Tremor javult
• Mély térdhajlítás javult
• Tandem járás javult
• Motoros sebesség javult

PET képalkotás eredményei (HBO után 1 hónappal)

Globális agyi metabolizmus javulás: 6.5-38%

Részletes metabolikus növekedés régiók szerint:

1. Kortikális szalag (átlag): 25.2% növekedés
2. Jobb hátsó vízválasztó terület (átlag): 17.0% növekedés
3. Bal hátsó vízválasztó terület (átlag): 15.5% növekedés
4. Cingulate kéreg (kétoldali, átlag): 28.1% növekedés
5. Cingulate kéreg (szagittális, átlag): 19.0% növekedés

Legnagyobb növekedések:

• Elülső és középső cingulate kéreg: akár 38.3%
• A legkisebb növekedések: hátsó cingulate és vízválasztó területek: 6.5-14%

Texture analízis:

• Globális csökkenés a variációs együtthatóban (CV)
• Kivétel: A vízválasztó területek (ezeken ellentétes hatás)
• Ez a CV csökkenés "sima texture" mintázatot eredményezett, ami normál egyéneknél és különböző agyi sérüléseknél látható HBO után

Hosszú távú kezelés és követés

Tünetek visszatérése (HBO után 2 hónappal)

A beteg érezte, hogy tünetei visszatérnek.

További kezelés (következő 20 hónap)

• További 56 HBO kezelés (összesen 96 HBO)
• Ugyanazon dózis
• Kiegészítő oxigén (normobarikus)
• Standard gyógyszerek
• Eredmény: Stabil tüneti szint
• Folstein Mini-Mental Status vizsgálat: Stabil maradt

Kezelési menetrend a 40. HBO után:

Hónapok a 40. HBO után	Összes HBO	Folstein pontszám	Megjegyzések
5	40	22	Oxigén koncentrátor kezdése, Rivastigmine patch újraindítása
9	70	23	-
12	70	23	Rivastigmine újraindítása
18	88	19	Rivastigmine leállítása, Donepezil indítása (5 mg/nap)
22	96	22	-

Az Alzheimer-kór patológiai folyamatai és a HBO hatásmechanizmusa

Az AD négy fő patológiai folyamata:

1. Vascularis hypoperfúzió (csökkent véráramlás) és zavart mikrocirkuláció + mitokondriális diszfunkció
2. Destruktív fehérje lerakódások:
   • Intracelluláris neurofibrilláris gombolyagok (foszforilált és aggregált tau fehérje)
   • Extracelluláris amyloid plakkok
3. Ellenőrizetlen oxidatív stressz
4. Proinflammatórikus immunfolyamatok (mikrogliális és asztrocitás diszfunkció)

A HBO hogyan hat mind a négy patológiai folyamatra:

1. Mikrocirkuláció és mitokondriális funkció:

   • Javítja a mikrocirkulációt
   • Elősegíti az angiogenezist (új erek képződése)
   • Csökkenti a mitokondriális diszfunkciót
   • Fokozza a mitokondriális biogenezist

2. Fehérje lerakódások:

   • Csökkenti az amyloid terhet
   • Csökkenti a tau foszforilációt

3. Oxidatív stressz:

   • Kontrollálja az oxidatív stresszt
   • Indukál antioxidáns génexpressziót

4. Gyulladás:

   • Csökkenti a gyulladást
   • Csökkenti a neuroinflammációt

Epigenetikus hatás

A HBO epigenetikus moduláció - génexpresszió és génszuppresszió modulálása anélkül, hogy a DNS szekvenciát megváltoztatná.

Összehasonlítás más kezelésekkel

Acetilkolinészteráz-gátlók (standard AD kezelés)

A tanulmány szerint a legtöbb korábbi kutatás ezt mutatta:

• Regionális növekedések
• Nincs változás
• Vagy csökkent nyugalmi metabolizmus

Legnagyobb korábbi javulás: 26.5% globális metabolizmus növekedés rivastigmine-el 26 hét után "responder" betegeknél egy aktivációs feladat során (nem nyugalmi állapotban), DE:

• NEM a temporal-parietális vízválasztó területeken
• NEM a cingulate területeken

HBO eredmények ezen esetben

A szerzők állítása:

"Ezek az eredmények a legnagyobb jelentett globális és regionális javulások a nyugalmi agyi metabolizmusban Alzheimer-kórban."

Specifikusan:

• Nyugalmi állapotban mérve (nem feladat közben)
• Beleértve a tipikus AD diagnosztikus területeket (temporal-parietális vízválasztó, cingulate)
• 6.5-38% javulás különböző régiókban

Következtetések és jelentőség

Fő megállapítások

1. HBO biztonságosan alkalmazható Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél
2. Mérhető és jelentős agyi metabolizmus javulás
3. Tüneti javulás egyidejűleg az objektív mérésekkel
4. Hosszú távú fenntartás lehetséges folyamatos/időszakos HBO-val + farmakoterápia

Történelmi jelentőség

• Első sikeres HBO kezelt AD eset: 2001-ben publikálták
• Ez a jelen eset: Az első 18FDG PET dokumentált javulás AD-ben HBO kezelés után
• Első kezelés, amely:
  • Nem csak megállítja
  • Hanem átmenetileg visszafordítja a betegség progresszióját

A szerzők végkövetkeztetése

Dr. Harch:

"Bemutattuk az agy metabolizmusának legnagyobb javulását bármely Alzheimer-kór terápiával. A HBO ebben a betegben lehet az első kezelés, amely nem csak megállítja, hanem átmenetileg visszafordítja a betegség progresszióját Alzheimer-kórban."

Dr. Fogarty:

"Most van egy megkérdőjelezhetetlen biomarker rendszerünk, amely azt mutatja, hogy ennek az intervenciónak van ígérete, ahol korábban soha nem létezett valódi remény a demencia gyógyulására."

Gyakorlati következmények

Kezelési protokoll ajánlás

• Kezdeti kezelés: 40 HBO (napi 1x, 5/hét, 8 héten át)
• Fenntartó kezelés: Időszakos HBO szükség szerint
• Kombinált terápia: HBO + standard farmakoterápia
• Kiegészítő oxigén: Normobarikus oxigén a HBO ülések között

Texturális analízis jelentősége

A CV (variációs együttható) csökkenése:

• Globális agyi hatást jelez
• Nem-specifikus - különböző agyi patológiákra hat
• Korábban látható volt HBO után:
  • Traumás agysérülés
  • PTSD
  • Szén-monoxid mérgezés
  • Dekompressziós betegség
  • Majdnem fulladás
  • Cerebrális parézis

Limitációk és további kérdések

Vízválasztó területek:

• Kisebb metabolikus növekedés
• Növekvő CV (ellentétes hatás)
• Feltételezés: A tüneti javulás elsősorban az agy többi részének javulásából ered

Nyitott kérdések:

• Miért tértek vissza a tünetek 2 hónap után?
• Milyen gyakori fenntartó kezelés optimális?
• Működik-e minden AD altípusban?
• Mi a hosszú távú hatékonyság?

Tudományos háttér - A HBO hatásmechanizmusai

Celluláris szintű hatások

1. Génexpresszió moduláció:

   • Antioxidáns gének indukciója
   • Gyulladáscsökkentő gének aktiválása
   • Citoprotektív gének fokozása

2. Mitokondriális hatások:

   • Mitokondriális biogenezis fokozása
   • ATP termelés javítása
   • Mitokondriális apoptózis gátlása

3. Érképződés:

   • Angiogenezis stimulálása
   • Kapilláris sűrűség növelése
   • Mikrocirkuláció javítása

4. Neuroplaszticitás:

   • Neurogenezis stimulálása
   • Szinaptikus plaszticitás fokozása
   • Asztrociták citoprotektív molekulák indukciója

Állatmodell bizonyítékok

3xTg-AD egér modell (Shapira et al., 2018):

• HBO csökkentette:
  • Amyloid terhelést
  • Tau foszforilációt
  • Neuroinflammációt
  • Vaszkuláris diszfunkciót

Összegzés

Ez az esetjelentés úttörő jelentőségű, mert:

1. Először mutatja objektív módon (PET képalkotással), hogy HBO javítja az agyi metabolizmust AD-ben
2. Legnagyobb metabolikus javulás amit valaha dokumentáltak AD-ben bármilyen terápiával
3. Egyidejű tüneti és objektív javulás - megbízható biomarker
4. Biztonságos és potenciálisan hatékony nem-farmakológiai kezelési lehetőség
5. Új reményt ad ahol korábban nem volt valódi gyógyulási lehetőség

A tanulmány nyitja az utat további klinikai vizsgálatok felé, amelyek:

• Nagyobb betegcsoportokat vizsgálnak
• Különböző AD altípusokat elemeznek
• Optimalizálják a kezelési protokollokat
• Hosszú távú hatékonyságot értékelik

Fontos megjegyzés: Ez EGY esetjelentés, nem randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat. Nagyobb, kontrollált tanulmányok szükségesek a HBO hatékonyságának megerősítéséhez Alzheimer-kórban.

---

A tanulmány open access publikáció Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 License alatt.